一文懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床审计科学所长的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（新）主要用途外科切除开展了系统综述，书评发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于前列腺癌，其发病叛将仍随之增长，以外 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年肉食动物叛将分作 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年肉食动物叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，切除仍是外科切除的基石，但无论如何基础上术式，仅仅使用切除都很难充分透过肉食动物叛将，必须充分利用主要用途外科切除手段。

系统抗病毒外科切除和免疫疗法已被证实有效，科学研究者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可动切除前列腺癌的涉及 II/III 期的测试，以评估（新）主要用途外科切除对较低风险前列腺癌的。

主要用途外科切除

主要用途外科切除的的测试主要以外在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，外的测试针对较低风险 II 期病变或 IV 期病变。外科切除模式除此以外放射外科切除、免疫外科切除、酪氨酸、制剂、炎 CTLA-4 免疫、炎 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 胺（参看上图 1）。

上图 1 前列腺癌系统外科切除的发展

1． 放射外科切除

尽管自由基叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到连续性前列腺癌的标准外科切除拟议，中所位肉食动物为 5.6～11 月末。由于既往科学研究样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫外科切除

免疫疗法是通过诱导病变免疫系统、减慢免疫应该答来对炎乳腺癌，应该用前景良好。由于前列腺癌是免疫原连续性最强的乳腺癌之一，近数十年该领域科学研究广泛， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被许可用于主要用途外科切除，2011 年开始免疫检查点胺随之兴起，这些免疫疗法有更较低的自由基叛将、更长的无病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 外科切除中所后期前列腺癌的效果并未取得证实，FDA 许可 IFNa 用于主要用途外科切除是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 测试（RCT），该测试推测较低血糖 IFNa 必需缩短无罹患肉食动物（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量比起相当大（n = 280）且科学研究推测制剂毒连续性很强。之前的 RCTs 和其他科学研究都得以证实 IFNa 能缩短远期无移到肉食动物（DMFS）和 OS。

该制剂假定歧异的另一个理由就是其严重的毒连续性作用严重降低了病变的肉食动物精确度。未来科学研究应该致力于辨认受益于 IFN 外科切除的亚组群体，以避免无获益群体不感兴趣避免的外科切除。以外发现异丙醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和细菌感染DF病变的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在开展或已进行时的较低风险前列腺癌主要用途外科切除的 III 期的测试

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b折衷观察连续性科学研究起点OS, RFS, QoL, 毒连续性平衡锥状态R进行时间隔时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹单炎

折衷1年较低血糖改组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒连续性

平衡锥状态

C

进行时间隔时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹单炎

折衷

治疗法

起点

OS, RFS, QoL, 毒连续性

平衡锥状态

F

进行时间隔时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母单炎

折衷

1 年较低血糖改组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒连续性

平衡锥状态

R

进行时间隔时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母单炎

折衷

治疗法

起点

OS, RFS

平衡锥状态

R

进行时间隔时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹单炎和治疗法最简单纳武单炎

折衷

1 年纳武单炎和治疗法最简单伊匹单炎

起点

OS, RFS

平衡锥状态

C

进行时间隔时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

折衷

治疗法

起点

OS, RFS, QoL, 安全连续性

平衡锥状态

C

进行时间隔时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理过程

1 年曾达迪罗尼或曲美替尼

折衷

治疗法

起点

OS, RFS, 安全连续性

平衡锥状态

C

进行时间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-进行时，PEG-异丙醇转化，IFN-酪氨酸，

OS-总肉食动物，RFS-无罹患肉食动物，QoL-肉食动物外科切除

2) 制剂

前列腺癌制剂可诱导持续连续性的免疫自由基以阻止移到。前列腺癌蛋白所列曾达多种完全相同的涉及炎原，最理想的制剂是能包含所有涉及炎原供炎原递呈蛋白（APC）辨认并诱导充分的免疫应该答。早期炎原异质连续性和诱导的免疫抑制比起极强，此时制剂也许能够地造就作用。

透过自体蛋白产生的制剂是典DF的个体转化外科切除，但分离出这些制剂耗时很长，这给同种样制剂的应该用遗留下来了室内空间。既往的测试推测以外的同种样制剂的更差，有些甚至也许有害，而自体制剂前景良好，2014 年 Wilgenhof 等透过自体神经纤维锥状蛋白（DC）外科切除 III/IV 期术后病变，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 病变无病肉食动物且高达 50% 的病变活。

3) 炎 CTLA-4 免疫

蛋白毒连续性 T 蛋白涉及炎原 4（CTLA-4）是免疫检查点受体胺，CTLA-4 融合 APC 能抑制 T 蛋白功能性，进而削弱病变自身的免疫自由基。伊匹单炎可以阻断 CTLA-4 作用，促使 T 蛋白活转化和增殖。临床医师需要警惕伊匹单炎的副作用，最典型的过多自由基除此以外腹泻、肝硬化、内分泌系统副自由基（如垂体机能大不如前、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹单炎非常大提较低 III-IV 期病变中所位 OS，28.5% 的病变哮喘取得了控制。因此欧陆药品该机构（EMA）于 2011 年许可伊匹单炎用于 III 和 IV 期不能动切除前列腺癌病变的外科切除。以外有数项的测试仍在开展，以科学研究完全相同血糖伊匹单炎针对完全相同有系统病变的。

4) 炎 PD-1 免疫

程序连续性丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是蛋白所列面的 T 蛋白共抑制受体。经常性组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后必需抑制主因的免疫应该答，维持免疫耐受。前列腺癌蛋白所列曾达 PD-L1 必需抑制 T 蛋白活转化和增殖，炎 PD-1 免疫必需阻断这一作用。

相比伊匹单炎，炎 PD-1 免疫的副作用较少发生但毒连续性极为，主要的副作用除此以外腹泻、肝硬化、肝炎甚至风湿热、内分泌哮喘、肾炎、肾功能性大不如前以及皮疹、瘙痒症等皮明目毒连续性自由基。

2015 年 EMA 许可炎 PD-1 免疫纳武单炎和帕母单炎用于外科切除不能动切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同月末 FDA 许可倡议应该用纳武单炎和伊匹单炎外科切除中所后期前列腺癌。科学研究证实纳武单炎非常大提较低 BRAF 野生DF病变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及的测试比较炎 PD-1 免疫与炎 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及炎 PD-1 免疫用于可动切除中所后期前列腺癌病变的，以外测试仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的前列腺癌病变假定 BRAF 特异性，特异性与日照有关。诱导的生物合成磷酸化 BRAF 通过诱导丝裂原活转化蛋白磷酸化（MAPK）通道在蛋白增殖中所造就不能忽视作用，而 MEK 是 MAPK 通道下游的酪氨酸磷酸化。

科学研究推测 BRAF 胺威罗菲尼和曾达迪罗尼必需所致 III-IV 期 BRAF 特异性的病变产生强烈的应该答，但 6～8 月末后病变会出现耐药和哮喘进展，这种耐药外是由于 BRAF 再诱导或 MEK 特异性（参看上图 2）。

倡议应该用 BRAF 胺和 MEK 胺必需缩短 PFS 和 OS，增加自由基叛将。典型的制剂副自由基除此以外细菌感染、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 胺还能所致明目损害，如皮疹、染剂、主因角转化，甚至皮明目。

上图 2 BRAF 胺发生耐药的原理

新主要用途外科切除

新主要用途外科切除不仅能改善实体的预后，还能提较低切除动切除叛将和局部控制叛将，其必需通过监测自由基和术后病理开展评估，对新主要用途外科切除不应该答的病变可以改为更合适的处理过程。较低风险前列腺癌的新主要用途外科切除还处在早期阶段，以免疫外科切除为主，除此以外酪氨酸、炎 CTLA-4 免疫、炎 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，涉及的测试仍在开展中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可用于外科切除中所后期前列腺癌。T-VEC 必需在蛋白中所复制并焦虑这些蛋白产生粒蛋白-巨噬蛋白集落焦虑变异（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新）主要用途外科切除在中所后期前列腺癌的良好引起了广泛的关切，大家都在翘首期待 III 期的测试的验证结果，鉴于前期测试观察到的过多事件严重影响病变生活精确度，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要倚重肉食动物精确度的评估。

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总编： 汪宇慧